Παντελής Γ. Στάθης

ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ: ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΕΣ ΑΠΟ ΣΥΣΚΕΥΗ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Παντελής Στάθης, Νευρολόγος

Δ/ντης Νευρολογικού Τμήματος Νοσοκομείο Mediterraneo, Κέντρο Κέντρο Κινητικών Διαταραχών και Άνοιας, Ιατρείο Πάρκινσον, Γλυφάδα, Αθήνα

Η αντιμετώπιση της νόσου του Πάρκινσον ( ΝΠ) γίνεται εξαιρετικά δύσκολη όταν κινητικές επιπλοκές όπως οι κινητικές διακυμάνσεις (πχ φαινόμενα “off” ) και οι δυσκινησίες (χορεία, δυστονία), δεν ελέγχονται επαρκώς με τροποποιήσεις της από του στόματος (per os) φαρμακευτικής αγωγής.

Η σταδιακή επιδείνωση των κινητικών επιπλοκών και η συνύπαρξη των, επίσης βασανιστικών, μη-κινητικών συμπτωμάτων, κάποια από τα οποία εμφανίζουν επίσης διακυμάνσεις, αποτελούν παράγοντες με σοβαρή επιβάρυνση της ποιότητας ζωής, αφού επηρεάζουν σημαντικά τις καθημερινές δραστηριότητες και την κοινωνική συμμετοχή.

Εάν η συμβατικική φαρμακευτική θεραπεία αποτύχει, τρεις υποβοηθούμενες από συσκευή θεραπείες (ΥΣΘ) μπορούν να μειώσουν την επιβάρυνση των κινητικών επιπλοκών σε ασθενείς με προχωρημένη ΝΠ.

1. Η χορήγηση, με αντλία συνεχούς έγχυσης υποδόριας απομορφίνης (ΣΕΑ).
2. Η χορήγηση με αντλία συνεχούς έγχυσης στη νήστιδα λεβοντόπα / καρβιντόπα υπό μορφή γέλης, μετά από γαστρονηστιδοστομία (ΣΕΛ).
3. Η με την επικρατούσα ονομασία (Εν τω Βάθει Εγκεφαλική Διέγερση (ΕΕΔ)-Deep Brain Stimulation) διέγερση με εναλλασόμενο υψήσυχνο ηλεκτρικό ρεύμα, των εν τω βάθει ευρισκόμενων εγκεφαλικών πυρήνων, όπως ο υποθαλαμικός (Subthalamic nucleus-STN), η έσω ωχρά σφαίρα (Globus Pallidus internus, (GPi), ο μεσοσκελιαίος πυρήνας (Pendiculopontine nucleus-PPN) ή oι κοιλιακοί πυρήνες του θαλάμου (Ventral intermedius-Vim, Ventrooralis anterioralis-Voa & posterioralis-Vop).

Στο Νοσοκομείο μας (Mediterraneo Hospital ®) εφαρμόζονται με άρτια τεχνογνωσία και πολυετή πείρα και οι τρεις μέθοδοι.

Τι όμως σημαίνει «αποτυχία συμβατικής φαρμακευτικής θεραπείας»; Με τί κριτήρια θα επιλέξουμε τον κατάληλο για ΥΣΘ ασθενή; Η αλλιώς, ποιά τα χαρακτηριστικά ασθενή με ΝΠ, στον οποίο η δοσολογία και η προσαρμογή των per os / διαδερμικών θεραπεiών δεν μπορούν να βελτιώσουν περαιτέρω την κινητικότητα και την ποιότητα της ζωής του; Σε γενικές γραμμές οι πιθανά κατάληλοι ασθενείς χαρακτηρίζονται από:

• Οι μεγάλου βαθμού, διακυμάνσεις της κινητικότητας (“on” και “off” φάση) και η παρουσία δυσκινησίων που καταντούν βασανιστικές και προκαλούν σημαντικού βαθμού αναπηρία, παρά τις επανειλημένες προσπάθειες για βελτιστοποίηση της peros/διαδερμικής αγωγής.
• Η παρουσία ανθεκτικού στην αγωγή σημαντικού βαθμού τρόμου ο οποιός προσδίδει μεγάλου βαθμού αναπηρία.
• Μη αντιμετωπίσιμες ανεπιθύμητες ενέργειες από την φαρμακευτική αγωγή.
• Πιθανά συνύπαρξη διακυμάνσεων μη-κινητικών συμπτωμάτων.
• Λόγω των παραπάνω σοβαρή επιδείνωση των δεικτών ποιότητας ζωής.

Πιθανά αντέδειξη αποτελούν:

• H σημαντικού βαθμού άνοια και ψυχικές διαταραχές
• Οι συνοσηρότητες με επίπτωση στο προσδόκιμο επιβίωσης καθώς και αυτές που δεν επιτρέπουν την εφαρμογή της συγκεκριμένης μεθόδου (πχ σοβαρές παθήσεις πεπτικού στην περίπτωση της ΣΕΛ)
• Η απουσία απάντησης στην per os/διαδερμική θεραπεία συμπτωμάτων μέσης γραμμής όπως η αστάθεια και οι πτώσεις
• Η απουσία φροντιστού

Διέγερση των εν τω βάθει πυρήνων του εγκεφάλου (ΕΕΔ) Deep Brain Stimulation (DBS)

Εισαγωγή. Η ΕΕΔ έχει εξελιχθεί ως σημαντική θεραπεία για την αντιμετώπιση του ιδιοπαθή τρόμου, της νόσου του Πάρκινσον(ΝΠ) και της δυστονίας και αναδεικνύεται συνεχώς σαν μέθοδος αντιμετώπισης της ανθεκτικών στην φαρμακευτική αγωγή ψυχικών παθήσεων, όπως η ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, αλλά και άλλων καταστάσεων. Την πρώτη έγκριση από το FDA την έλαβε το 1997 για αντιμετώπιση του ιδιοπαθούς, αλλά και του παρκινσονικού τρόμου με την ΕΕΔ του θαλάμου, ακολούθησε το 2003 η έγκριση για ΕΕΔ του υποθαλαμικού πυρήνα (STN) και έσω ωχράς σφαίρα ( GPi ), για την ΝΠ. Η ΕΕΔ είναι η επικρατούσα σήμερα «χειρουργική» θεραπεία για την αντιμετώπιση της νόσου του Πάρκινσον όταν αυτή δεν απαντά πλέον ικανοποιητικά στην per os φαρμακευτική αγωγή. Τα τελευταία χρόνια υπάρχουν αρκετά δεδομένα ότι η διέγερση του μεσοσκαιλιαίου πυρήνα pedunculopontine n (PPN) έχει ευεργετική επίδραση στην όψιμη νόσο του Πάρκινσον με σημαντική διαταραχή βάδισης.

Περιγραφή. Ένα «παραδοσιακό» σύστημα ΕΕΔ αποτελείται από δύο ηλεκτρόδια (ένα για την κάθε πλευρά του εγκεφάλου) και ένα μεταλλάκτη ρεύματος που ονομάζεται νευροδιεγέρτης, ο οποίος τροφοδοτείται από μπαταρία. Ο νευροδιεγέρτης (Implanded pulse generator-IPG) εμφυτεύεται στο θωρακικό τοίχωμα και  επικοινωνεί με τα ηλεκτρόδια με καλώδιο που περνά κάτω από το δέρμα του τραχήλου. Κάθε ηλεκτρόδιο φέρει τέσσερεις επαφές (contacts) οι οποίες απέχουν 0.5mm μεταξύ τους. Το ρεύμα διαχέεται στον εγκεφαλικό ιστό στις περιοχές των επαφών, γύρο από τις οποίες δημιουργείται το ηλεκτρικό πεδίο (field). Το σύστημα παρέχει την δυνατότητα προγραμματισμού. Μπορούμε δηλαδή να ενεργοποιήσουμε συγκεκριμένες επαφές (πολικότητα) και να επιλέξουμε παραμέτρους διέγερσης (συχνότητα, ένταση, βήμα παλμού), ώστε να έχουμε το βέλτιστο κλινικό αποτέλεσμα. Ένα από τα βασικότερα θέματα αποτελεί το μέγεθος και το σχήμα του πεδίου που θα διαμορφώσουμε με τον κατάληλο προγραμματισμό. Θα πρέπει να διεγείρουμε μόνο τις αισθητικοκινητικές περιοχές STN και GPi και όχι τις συνειρμικές ή μεταιχμιακές περιοχές των πυρήνων αυτών, ή άλλους παρακείμενους σχηματισμούς (πχ έσω κάψα). Υπάρχουν διαφορετικές τακτικές προγραμματισμού του νευροδιεγέρτη στον STN (περισσότερες συνεδρίες-σταδιακή τροποποίηση φαρμακευτικής αγωγής) από την GPi. Η φάση προγραμματισμού συνήθως διαρκεί από 3 έως 6 μήνες.

Στον τομέα κατασκευής ηλεκτροδίων και προγραμματισμού, η τεχνολογική πρόοδος είναι ραγδαία. Σήμερα λόγω της εξέλιξης των ηλεκτροδίων και των νευροδιεγερτών, έχουμε δυνατότητα καλύτερης διαχείρησης όλων των παραμέτρων που διαμορφώνουν το ηλεκτρικό πεδίο με αποτέλεσμα πιό στοχευμένη διέγερση και άντληση πληροφοριών από το εμφυτευμένο ηλεκτρόδιο ώστε να παρέχεται κάθε φορά η βέλτιστη διέγερση (sensing & closed loop DBS-adaptive stimulation). Για παράδειγμα, παρέχεται ρεύμα μόνο όταν τα ηλεκτρόδια ανιχνεύσουν αύξηση των ακινητικών συχνοτήτων τύπου β τα οποία δηλώνουν ότι ο ασθεμνής βρίσκεται σε  φάση “off” (αύξηση των παρκινσονικών συμπτωμάτων).

Μέθοδος εμφύτευσης. Υπάρχουν πολλές τεχνικές εμφύτευσης των ηλεκτροδίων στον εγκεφαλικό ιστό, οι οποίες έχουν να κάνουν με την εκπαίδευση, εμπειρία και την τεχνολογική υποδομή κάθε κέντρου. Συμφωνία των ειδικών υπάρχει στα εξής σημεία: 1. Η επέμβαση θα πρέπει να πραγματοποιείται σε εξειδικευμένο κέντρο από νευροχειρουργό ειδικευμένο στην στερεοταξία και την λειτουργική νευροχειρουργική και ο οποίος ανήκει σε ομάδα ειδικών, με συμμετοχή νευρολόγου κινητικών διαταραχών, νευροφυσιολόγου, νευροψυχολόγου, και ψυχιάτρου. 2. Οι απεικονιστικές μέθοδοι για την εντόπιση του πυρήνα-στόχου έχουν εξελιχθεί σημαντικά. Ο προεγχειρητικός ψηφιακός συνδυασμός μαγνητικής και αξονικής τομογραφίας (fusion) θεωρείται η πιό ενδεδειγμένη μέθοδος. 3. Οι διεγχειρητικές νευροφυσιολογικές καταγραφές και η επακολουθούσα διεγχειρητική διέγερση και ταυτόχρονη κλινική εκτίμηση της αποτελεσματικότητας σε ασθενή με πλήρη συνείδηση, είναι αμφότερες χρήσιμες για την καλύτερη εντόπιση του στόχου.

Πως λειτουργεί. Σύμφωνα με τα αποδεκτά σήμερα παθοφυσιολογικά μοντέλα της Πάρκινσον, οι νευρώνες των πυρήνων του κυκλώματος των βασικών γαγγλίων όπως ο STN και η GPi όχι μόνο εκφορτίζουν σε μεγάλη συχνότητα αλλά και κατά ριπές σε παθολογικές συχνότητες, καθιστώντας το όλο κύκλωμα βασικών γαγγλίων-θαλάμου-φλοιού «θορυβώδες» με αποτέλεσμα αυτό να μεταδίδει στο φλοιό παθολογική σηματοδότηση (όπως πχ ο μή καλός συντονισμός ενός δέκτη με την συχνότητα εκπομπής ενός ραδιοφωνικού σταθμού). Η ΕΕΔ μέσα από ένα περίπλοκο πρότυπο διεγέρσεων και αναστολών παρεμβαίνει στον τρόπο λειτουργίας όλου του κυκλώματος. Αυτή η δια της υψηλής συχνότητας (~130 Hz) διεγέρσεως τροποποίηση των νευρωνικών εκφορτίσεων εμποδίζει την μετάδοση παθολογικών εκφορτίσεων και ταλαντώσεων στο κύκλωμα με αποτέλεσμα την καλύτερη ολοκλήρωση των αισθητικοκινητικών πληροφοριών και τελικά την βελτίωση των συμπτωμάτων της νόσου.

Επιλογή ασθενών & αποτελεσματικότητα. Η σωστή επιλογή ασθενών αποτελεί σημαντικό παράγοντα επιτυχίας της επέμβασης. Ο ρόλος του νευρολόγου κινητικών διαταραχών, και του νευροψυχολόγου είναι πολύ σημαντικός. Θα μπορούσαμε να σκιαγραφήσουμε τον «ιδανικό ασθενή με ιδιοπαθή νόσο του Πάρκινσον» ως εξής: 1. Νεαρής σχετικά ηλικίας με έντονο τρόμο, 2. Εξαιρετική απάντηση στην λεβοντόπα (μεγάλη διαφορά μεταξύ “on” και “off” φάσης), 3. Χωρίς συμπτώματα της μέσης γραμμής, ή τέτοια απαντώντα όμως ικανοποιητικά στην λεβοντόπα (πχ “off” freezing), 4. Διατηρημένες νοητικές λειτουργίες, 5. Απουσία ψυχικής νόσου. 6. Διάρκεια της νόσου που υπερβαίνει τα 5 έτη . Κλινικές μελέτες έχουν αναδείξει την βελτίωση όλων των κινητικών συμπτωμάτων της ΝΠ καθώς και των κινητικών διακυμάνσεων και υπερκινησιών σε ορίζοντα τουλάχιστον 15ετίας.

Εξ άλλου, έχει διαπιστωθεί ότι η ΕΕΔ έχει ευεργετική επίδραση και στις διακυμάνσεις των μη-κινητικών συμπτωμάτων και του ύπνου. Αμφότεροι οι στόχοι STN και GPi φαίνεται να έχουν παρεμφερή αποτελεσματικότητα. Η συχνότερη προτίμιση του STN (για τον οποίο υπάρχουν και περισσότερα δεδομένα) οφείλεται εν μέρει στην δυνατότητα που παρέχεται για ελάττωση της φαρμακευτικής αγωγής. Από την άλλη η διέγερση της GPi φαίνεται να επειρεάζει λιγότερο αρνητικά την ψυχονοητική σφαίρα. Πρόσφατες συγκριτικές, σε σχέση με την «βέλτιστη» φαρμακευτική αγωγή, μελέτες ΕΕΔ σε ασθενείς με ΝΠ με διάρκεια μικρότερη της 10ετίας, υποστηρίζουν την εφαρμογή της μεθόδου σε νωρίτερα στάδια της νόσου, πρiν την έλευση των βασανιστικών κινητικών επιπλοκών.

Ανεπιθύμητες Ενέργειες. Τα ποσοστά των χειρουργικών επιπλοκών ποικίλουν στην βιβλιογραφία και είναι σχετικά μικρά. Για παράδειγμα συχνότητα εμφάνισης της συμπτωματικής ενδοκράνιας αιμορραγίας είναι πιθανό λιγότερο από 2 % και αντιμετωπίσιμη. Υπάρχουν στην διεθνή βιβλιογραφία αναφορές άλλοτε εξαρτώμενων και άλλοτες όχι από την διέγερση ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ),  όπως η επιδείνωση της ομιλίας (verbal fluency), και της βάδισης στην περίπτωση του STN. Φαίνεται όμως ότι για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά την επέμβαση, παράμετροι βάδισης που βελτιώνονται με την λεβοντόπα συνεχίζουν να απαντούν θετικά στην ΕΕΔ. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι σημαντικό παράγοντα στην μακροχρόνια καταγραφή των  ΑΕ της ΕΕΔ παίζει η πρόοδος της ίδιας της ΝΠ, η οποία περιπλέκει την εκτίμηση αφού και η ίδια παρουσιάζει παρόμοια προβλήματα στα όψιμα στάδια. Διαταραχές συμπεριφοράς, συναισθήματος, απάθεια, κλπ , έχουν επίσης αναφρθεί. Αυτού του είδους οι ΑΕ θεωρείται ότι είναι λιγότερες στην GPi από τον STN.

Κόστος/οφέλεια. Καλά σχεδιασμένες μακροχρόνιες μελέτες κόστους/οφέλειας συνηγορούν υπέρ της χρήσης της ΕΕΔ στην προχωρημένη ΝΠ σε ασθενείς κατάληλους για να υποβληθούν στην επεμβατική αυτή θεραπεία.

Η χορήγηση με αντλία συνεχούς έγχυσης στη νήστιδα λεβοντόπα / καρβιντόπα υπό μορφή γέλης, μετά από γαστρονηστιδοστομία (ΣΕΛ) Duodopa®

Εισαγωγή. Έχει αναφερθεί ότι κατα την per os χορήγηση της λεβοντόπα, οι εμφανιζόμενες κινητικές και μή κινητικές διακυμάνσεις των οψίμων σταδίων της ΝΠ, αντανακλούν τις αντίστοιχες διακυμάνσεις των επιπέδων της λεβοντόπα στο πλάσμα. Αυτή η παρατήρηση που θεωρητικά τροφοδοτείται απο την Θεωρία της Συνεχούς Ντοπαμονεργικής Διέγερσης (ΣΝΔ), οδήγησε στην στρατηγική της Συνεχούς Ντοπαμινεργικής Χορήγησης (ΣΝΧ). Σύμφωνα με αυτή η συνεχής χορήγηση της θεραπείας υποκατάστασης της ντοπαμίνης (η οποία ελαττώνεται στην νόσο του Πάρκινσον), με τρόπο που να παρακάμπτει το ανώτερο πεπτικό, αποφεύγει τις διακυμάνσεις στην απορρόφηση του φαρμάκου οι οποίες συμβαίνουν λόγω καθυστέρησης της κένωσης του στομάχου, αλλά και λόγω του ανταγωνισμού απορρόφησης που προκαλούν οι τροφές, με αποτέλεσμα τον έλεγχο των κινητικών διακυμάνσεων. Εξ άλλου αυτή η συνεχής χορήγηση, με βάση πάντα την θεωρία της ΣΝΔ, αλλά και πρόσφατα δεδομένα, βοηθά μακροπρόθεσμα και στον περιορισμό των υπερκινησιών.

Περιγραφή/Λειτουργία. Η λεβοντόπα-καρβιντόπα είναι ένα υδατικό διάλυμα καρβοξυμεθυλοκυτταρίνης υπό μορφή γέλης (gel), κατάληλo για εντερική απορρόφηση (Levodopa–carbidopa intestinal gel-LCIG). Το διάλυμα, το οποίο περιέχει 20 mg / ml λεβοντόπα και 5 mg / ml καρβιντόπα, βρίσκεται σε κασέτες των 100 ml, που είναι μια επαρκής ημερήσια ποσότητα για την πλειονότητα των ασθενών. Η γέλη χορηγείται από καθετήρα που εισάγεται πέρα από τον πυλωρό στο δωδεκαδάκτυλο και την εγγύς νήστιδα, μέσω διαδερμικής ενδοσκοπικής γαστροστομίας (PEG), με τη βοήθεια φορητής αντλίας έγχυσης ( CADD – Legacy Duodopa, Smiths Medical , Μινεσότα , ΗΠΑ ), στην οποία ενσωματώνεται η κασέτα με το φάρμκο. Η αντλία δίνει την δυνατότητα χορήγησης και έκτακτης (bolus) δόσης. Η τοποθέτηση του σωλήνα στη νήστιδα είναι βασικός παράγοντας καλής απορρόφηση και μπορεί να ελεχθεί ακτινοσκοπικά. Συνήθως προηγείται 48ωρος έλεγχος της αποτελεσματικότητος με έγχυση δια μέσου ρινογαστροδωδεκαδακτυλικού καθετήρα.

Η έγχυση συνήθως είναι 16 ωρών. Μερικοί όμως ασθενείς κάνουν 24ωρη χρήση, πιθανά με χαμηλότερη ροή τη νύκτα. Η συνχορήγηση αγωνιστών ντοπαμίνης είναι εφικτή, αν και συνήθως μεταρέπονται σε ισοδύναμα λεβοντόπα και συνυπολογίζονται στην συνολική δόση του φαρμάκου. Η διακοπή των αγωνιστών ντοπαμίνης όπου αποφασίζεται, πρέπει να γίνεται πάρα πολύ αργά (βδομάδες πρίν), διότι ελλοχεύει ο κίνδυνος του συνδρόμου απόσυρσης των αγωνιστών ντοπαμίνης με συμπτώματα όπως η απάθεια, το άγχος και η κατάθλιψη. Το ίδιο ισχύει και στην περίπτωση της ΕΕΔ. Η καθημερινή τοπική υγιεινή, η φροντίδα της γαστροστομίας και του σωλήνα έγχυσης (έκπλυση με φυσιολογικό ορό μετά την χρήση) καθώς και η εκπαίδευση στην χρήση της αντλίας αποτελούν βασικούς παράγοντες επιτυχίας της μεθόδου. Σε κάθε βήμα της εφαρμογής της μεθόδου βρίσκεται κοντά στον ασθενή και την οικογένεια εξειδικευμένη νοσηλευτική υπηρεσία η οποία μπορεί να λύσει οποιαδήποτε απορία και να διαχειριστεί οποιαδήποτε πρόβλημα, πάντα σε συνεργασία με τον θεράποντα.

Επιλογή ασθενών και αποτελεσματικότητα. Σε γενικές γραμμές κατάλληλοι είναι οι ασθενείς με προχωρημένη ΝΠ και κινητικές επιπλοκές παρά τη βελτιστοποιημένη θεραπεία από του στόματος / patch, οι οποίοι έχουν σοβαρά βασανιστικά συμπτώματα που απαιτούν επεμβατική/εξαρτώμενη από συσκευή θεραπεία. Ασθενείς με σοβαρές κινητικές διακυμάνσεις (μεγάλες περίοδοι “off”) και κάποιου βαθμού υπερκινησίες παρά την «βελτιστοποίηση» της από του στόματος αγωγής.
Όπως επίσης σε ασθενείς για τους οποίους είτε η ΕΕΔ, ή η έγχυση με απομορφίνη
αντενδείκνυται, είναι αναποτελεσματική ή ακατάλληλη, ή τέλος δεν συμφωνεί ο ασθενής. Ηλικιωμένοι ασθενείς, ή με ήπια γνωστική διαταραχή είναι επίσης κατάλληλοι. Όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα η ευεργετική επίδραση του φαρμάκου στην ελάττωση του χρόνου “off” και στην βελτίωση της κλίμακας UPDRS είναι εντυπωσιακή. Επίσης αναφέρεται βελτίωση στην ποιότητα ζωής αλλά και στα εξαρτώμενα από την ντοπαμίνη μή-κινητικά συμπτώματα. Το τελευταίο καιρό μία διαδυκτιακή εφαρμογή/αλγόριθμος με το όνομα MANAGE-PD tool, https://www.managepd.eu/ μπορεί να προσανατολίσει τον νευρολόγο στο αν ο ασθενής του είναι υποψήφιος για υποβοηθούμενη με συσκευή θεραπεία (ΥΣΘ).

Ανεπιθύμητες Ενέργειες.  Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να καταταχθούν 1. Σ’αυτές που σχετίζονται με την γαστροστομία, περίπου το 18% του συνόλου των ασθενών. Τέτοιες είναι οι τοπικές φλεγμονές και λοιμώξεις μερικές φορές σοβαρές (περιτονίτις) 2. Σ’αυτές που σχετίζονται με το σύστημα έγχυσης (καθετήρας, αντλία), περίπου το 63%. Τέτοιες είναι η απόφραξη, η αποσύνδεση, η μετατόπιση του καθετήρα και η έπτωση λειτουργίας της αντλίας καθώς και άλλες σπανιώτερες 3. Σ’αυτές που οφείλονται στην υπό μορφή γέλης χορηγούμενη λεβοντόπα (Duodopa) περίπου το 2% του συνόλου των ασθενών. Τέτοιες είναι οι εμμένουσες δυσκινησίες, οι ψυχικές διαταραχές, υπερομοκυστεïναιμία, και πολυνευροπάθεια πιθανά λόγω δυσαπορρόφησης των βιταμινών του συμπλέγματος Β. Να σημειωθεί ότι η βέλτιστη εφαρμογή της μεθόδου από εξειδικευμένο κέντρο και η συνεχής παρακολούθηση από την νοσηλευτική υπηρεσία και τον θεράποντα βοηθά σε μέγιστο βαθμό τον περιορισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Κόστος/Οφέλεια. Υπάρχουν ενδείξεις ότι στην όψιμη ΝΠ ο λόγος κόστους χορήγησης/αποτελεσματικότητα  είναι ικανοποιητικός. Όμως  δεν μπορούμε να εξάγουμε ακόμη ασφαλή συμπεράσματα. Χρειάζονται αρκετές τέτοιου είδους μελέτες με διάφορα μοντέλα περίθαλψης. Η συμμετοχή των ασθενών στην προμήθεια του φαρμάκου είναι στην Ελλάδα μηδενική.

Η χορήγηση, με αντλία συνεχούς έγχυσης υποδόριας απομορφίνης (ΣΕΑ).

Εισαγωγή. Η απομορφίνη είναι το παλαιότερο ντοπαμινεργικό φάρμακο και αρχικά χρησιμοποιήθηκε για την ικανότητά της να προκαλεί έμμετο και γι’ αυτό όταν την πρωτοχορηγούμε φροντίζουμε να καλύψουμε τον ασθενή  2-3 μέρες πρίν με περιφερικούς ντοπαμινεργικούς αποκλειστές όπως η ντομπεριδόνη (10mg 3-4 φορές την ημέρα). Στην Πάρκινσον χρησιμοποιείται πάνω από 60 χρόνια. Η απομορφίνη (AΠΟ) διεγείρει τους D1-like (D1, D5), και D2-like (D2, D3, D4) ντοπαμινεργικούς υποδοχείς  και ως εκ τούτου κατατάσσεται ως μη-εκλεκτικός αγωνιστής ντοπαμίνης. Η ΑΠΟ ενεργοποιεί επίσης τους υποδοχείς σεροτονίνης (5ΗΤ1Α, 5ΗΤ2Α, 5ΗΤ2Β, και 5HT2C), καθώς και τους α-αδρενεργικούς υποδοχείς (α1B, α1D, α2A, α2B, and α2C). Μετά από υποδόρια χορήγηση απορροφάται τάχιστα και έχει σχεδόν άμεση δράση (μέσα σε 5-15 λεπτά). Η συνεχή έγχυση του φαρμάκου βοηθά σημαντικά στον έλεγχο των κινητικών διακυμάνσεων.

Περιγραφή/Λειτουργία. Η συσκευή έγχυσης αποτελείτε από την αντλία (Crono APO-go^®,  CANÈ S.p.A. Medical Technology, Rivoli, Italy) στην οποία προσαρμόζονται οι προγεμισμένες σύριγγες υδροχλωρικής ΑΠΟ των 10 ml με περιεκτικότητα 5mg/ml. Το φάρμακο ενίεται υποδόρια. Η έναρξη συνεχούς έγχυσης γίνεται με ρυθμό 1mg/ml (0,2 ml) υδροχλωρικής απομορφίνης και αύξηση του ρυθμού έγχυσης κατα 0,5 mg/ml (0.1 ml) ανά ώρα. Η ημερήσια δόση ποικίλει από 3-30 mg. Η δόση των per os αντιπαρκινσονικών (λεβοντόπα, COMT & MAO αναστολείς κλπ) χρειάζεται πιθανότατα να αναπροσαρμοστεί. Η συγχορήγηση ντοπαμινεργικών αγωνιστών είναι θέμα που δεν έχει επαρκώς διερευνηθεί. Οι εγχύσεις πρέπει να πραγματοποιούνται μόνο κατά τις ώρες που ο ασθενής είναι ξύπνιος.

Επιλογή ασθενών και αποτελεσματικότητα. Κλινικές μελέτες υποστηρίζουν την υποδόρια συνεχή χορήγηση του φαρμάκου με αντλία ως αποτελεσματική θεραπεία σε παρκινσονικούς ασθενείς με σοβαρές κινητικές διακυμάνσεις με ελάττωση του χρόνου “off” μεταξύ 50% και 80% (Pfeiffer RF et al 2007, García Ruiz PJ et al 2008). Όσον αφορά την βελτίωση των δυσκινησίων τα αποτελέσματα δεν συμφωνούν πάντα (Antonini A and Mancini F 2014). Σημαντική βελτίωση εμφανίζουν και αρκετά μη-κινητικά συμπτώματα. Μία πιθανή αδυναμια της μεθόδου είναι ότι δεν διακόπτωνται τα αντιπαρκινσονικά φάρμακα που συνήθιζε να λαμβάνει ο ασθενής. Σε δύο προοπτικές, συγκριτικές με την ΕΕΔ στον STN μελέτες, η ΣΕΑ υπήρξε υποδεέστερη θεραπεία όσον αφορά στην βελτίωση των υπερκινησιών και η ΕΕΔ στον STN παρουσίασε προβλήματα συμπεριφοράς (απάθεια).  

Ανεπιθύμητες Ενέργειες.  Οι συχνότερο αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η δημιουργία τοπικών οζιδίων και αίσθημα κνησμού(70%), καταστολή και υπνηλία (23%) και κάποιες νευροψυχιατρικές διαταραχές (συχνές), ναυτία και έμμετος (10%), ορθοστατική υπόταση (5%), αιμολυτική αναιμία (Goomb test θετικό 6%), τοπικό και γενικευμένο εξάνθημα. Η τοπική υγειηνή και η συχνή αλλαγή θέσης της βελόνας έγχυσης είναι απαραίτητες.

Κόστος/Οφέλεια. Εφαρμογή της μεθόδου σε καλά επιλεγμένους ασθενείς έχει ικανοποιητικό κλάσμα κόστους/αποτελεσματικότητα.

Ποία από τις τρείς μεθόδους θα προτιμήσουμε;

Η διαχείριση της όψιμης ΝΠ είναι πολύπλοκη . Η θεραπεία επιλογής θα πρέπει να έχει λάβει υπόψη της κινητικά και μη κινητικά συμπτώματα, καθώς και αρκετούς άλλους ατομικούς παράγοντες (πχ συνοσηρότητες, βοήθεια από άλλο πρόσωπο κλπ) που απαιτούν μία ειδική προσέγγιση για τον κάθε ασθενή. Σε κάθε περίπτωση η αναγνώριση από τον θεράποντα νευρολόγο του ιδιαίτερου profil του ασθενή του θα του επιτρέψει να προτείνει σε αυτόν και την οικογένειά του την καταλληλότερη και την πιό εξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση με γνώμωνα πάντα την βελτίωση της ποιότητας ζωής.  Όσον αφορά στο κόστος/οφέλεια και τον τριών μεθόδων φαίνεται να υπερισχύει η ΕΕΔ , αλλά είναι σαφές ότι χρειάζονται και άλλες μελέτες προκειμένου να καταλήξουμε σε ασφαλή συμπεράσματα.

ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Moro E, Allert N, Eleopra R, Houeto JL, Phan TM, Stoevelaar H. A decision tool to support appropriate referral for deep brain stimulation in Parkinson’s disease. J Neurol. 2009;256(1):83-8.
2. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ, Jr., et al. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial. 2009;301(1):63-73.
3. Nyholm D, Lennernas H, Gomes-Trolin C, Aquilonius SM. Levodopa pharmacokinetics and motor performance during activities of daily living in patients with Parkinson’s disease on individual drug combinations. Clin Neuropharmacol 2002;25:89-96.
4. Gershanik O, Jenner P. Moving from continuous dopaminergic stimulation to continuous drug delivery in the treatment of Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2012;19: 1502–1508.
5. Volkmann J, Albanese A, Antonini A et al Selecting deep brain stimulation or infusion therapies in advanced Parkinson’s disease: an evidence-based review. J Neurol 2013;260(11):2701-27014